科研動態發現節律調控胰島素敏感性的關鍵分子機制

近日，據上海恒遠生物科技有限公司報道：一期的學術期刊Hepatology正式發表了中科院上海生科院營養科學研究所翟琦巍研究組的研究論文“CLOCK/BMAL1 Regulates Circadian Change of Mouse Hepatic Insulin Sensitivity by SIRT1”。該研究揭示了節律調控胰島素敏感性的關鍵分子機制。 

　　上海恒遠生物分析大多數生物體為了適應晝夜的變化，產生了控制自身節律行為的生物鐘。在哺乳動物中，生物鐘廣泛地參與了多種代謝過程的調控。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征，營養失衡、缺乏鍛煉等是導致胰島素抵抗的常見原因。旅行時差、晝夜輪班工作、作息時間不規律等導致的生物節律紊亂，在人群研究中均有報道會導致胰島素抵抗的發生。但相關的分子機制還很不清楚。 

　　恒遠講解CLOCK和BMAL1是調控節律的兩個核心轉錄因子，SIRT1是代謝的重要調控蛋白。翟琦巍研究組前期研究發現SIRT1是胰島素敏感性的關鍵調控蛋白，并且白藜蘆醇可以通過激活SIRT1改善胰島素敏感性(Cell Metabolism, 2007; 6(4):307-19)。有報道SIRT1可以通過其去乙?；富钚哉{控BMAL1，從而調控生物節律。但CLOCK和BMAL1是否對SIRT1有調控作用，或者是否協同調控胰島素敏感性還不太清楚。 

　　據恒遠生物了解在翟琦巍研究員的指導下，周犇、張一和張芳等研究發現，在多種胰島素抵抗的肝細胞模型和肝臟組織中CLOCK和BMAL1的蛋白和mRNA水平下降。在肝細胞中下調CLOCK和BMAL1會導致胰島素抵抗，而上調CLOCK和BMAL1可以改善胰島素敏感性。糖尿病小鼠尾靜脈注射過表達CLOCK和BMAL1的腺病毒后，可以改善小鼠的胰島素敏感性。正常小鼠胰島素敏感性的節律變化在Clock基因缺失突變小鼠、Bmal1基因肝臟特異性敲除小鼠或Sirt1基因敲除小鼠中消失，并且正常肝細胞對于胰島素響應的節律變化在Bmal1和Sirt1基因敲除的細胞中也消失了。提示胰島素敏感性的節律變化需要Clock、Bmal1和Sirt1基因。深入研究發現，Sirt1基因的表達存在節律變化，并且該節律變化依賴于CLOCK和BMAL1。同時發現，CLOCK和BMAL1可以結合到Sirt1啟動子區的特定區域從而上調其轉錄和表達，CLOCK和BMAL1對于胰島素敏感性的調控作用依賴于SIRT1。為進一步研究節律紊亂對于胰島素敏感性的調控作用和機制，周犇等把小鼠放置在持續黑暗的環境中飼養以導致其出現節律紊亂。研究發現，在持續黑暗條件下飼養的小鼠BMAL1和SIRT1顯著下調，并且出現預期的胰島素抵抗。給小鼠喂食適量的白藜蘆醇，可以顯著改善持續黑暗飼養導致的胰島素抵抗，并且給小鼠尾靜脈注射過表達SIRT1的腺病毒也能改善持續黑暗飼養導致的胰島素敏感性。 

　　該研究工作一方面揭示了節律對于胰島素敏感性調控的關鍵分子機制，并為節律紊亂導致的胰島素抵抗提供了可能的防治方法。另一方面，由于在多種胰島素抵抗模型中節律調控的核心轉錄因子CLOCK和BMAL1和胰島素調控關鍵蛋白SIRT1均出現下調，提示CLOCK和BMAL1對于SIRT1的調控作用可能存在于一些常見的胰島素抵抗的發生過程中。